Dimethyl-fumarát v léčbě relabující-remitující roztroušené sklerózy − souhrnný přehled

22.06.2016 21:01

Následující souhrnný článek se zaměřuje na mechanismus působení dimethyl-fumarátu (DMF) a výsledky klinických studií věnujících se léčbě relabující-remitující roztroušené sklerózy (RRRS) pomocí DMF. Ten v klinických studiích prokázal výrazný efekt u nemocných léčených časně a terapeuticky naivních, proto byl zařazen mezi léky první volby.

Mechanismus účinku DMF

Roztroušená skleróza (RS) souvisí se změnami imunitního systému. Léčba RS proto spočívá v jeho ovlivnění. DMF dokáže dle in vitro studií ovlivnit změny v produkci cytokináz a profil TH2. Ovlivňuje T-helpery, dendritické buňky i makrofágy, mikroglie, astrocyty a neurony. 

Klinické studie − dávkování a účinnost

V mezinárodních multicentrických placebem kontrolovaných klinických studiích bylo dosud sledováno více než 2900 pacientů s RRRS. Účinná a bezpečná dávka DMF prokázaná klinickými studiemi činí 240 mg 2−3× denně v indikaci RRRS. 

Kappos et al. ve studii fáze IIb, publikované v roce 2008, sledovali 257 pacientů s RRRS a léčili je 3 možnými dávkami DMF (120 mg 1× denně nebo 3× denně a 240 mg 3× denně) nebo placebem po dobu 24 týdnů. Primární cíl představoval počet postkontrastních lézí na MRI. Po 24 týdnech bylo prokázáno snížení gadoliniem se barvících lézí a nových lézí na MRI a rovněž se snížil počet relapsů za rok (ARR − Annual Relapse Rate).

Ve studii DEFINE Golda et al., publikované v roce 2012, byla podávána dávka DMF 240 mg 2× a 3× denně proti placebu. Aktivní léčba vedla k poklesu ARR v obou léčebných dávkách (27 %, 26 % ARR proti 46 % u placeba). Radiologické parametry včetně zpomalení atrofie mozku i progrese soběstačnosti měřená pomocí EDSS byly rovněž výrazně lepší.

V klinické studii CONFIRM Fox et al. publikovali v roce 2012 výsledky sledování 1417 pacientů léčených dávkou 240 mg DMF podávanou 2× nebo 3× denně proti placebu a glatiramer-acetátu (v dávce 20 mg). ARR se snížil o 44, resp. 51 % (p < 0,001), zatímco glatiramer-acetát jej snížil o 29 %.

Studie DEFINE a CONFIRM prokázaly zvýšení kvality života nemocných. DMF prokázal významný účinek u pacientů léčených časně a terapeuticky naivních, proto byl zařazen mezi léky první volby u RRRS.

Bezpečnost a interakce

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zčervenání a gastrointestinální obtíže (průjem, nauzea, pocit bolesti epigastria a zvracení), jež se vyskytly u 38 % ve srovnání s placebem nebo glatiramerem (2−6 %). Zažívací obtíže se zmírnily při podávání DMF s jídlem. Frekvence výskytu infekcí, bolestí zad, bolestí hlavy, únavy, malignit a dalších příznaků se významně nelišila.

DMF se nemetabolizuje přes cytochrom CYP450, a proto má malý počet interakcí s léky. DMF může ovlivnit počet lymfocytů. Proto je doporučené sledovat krevní obraz pacientů po 6 měsících. V souvislosti s jeho podáváním byla rovněž zaznamenaná progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

Existují zatím jen omezená data týkající se podávání v těhotenství, DMF byl zařazen do kategorie C (malá molekula schopná procházet placentou).

Závěr

DMF byl schválen jako léčba relabující-remitující roztroušené sklerózy v dávce 240 mg 2× denně jak americkým Úřadem pro kontrolu léků a potravin (FDA), tak i Evropskou lékovou agenturou (EMA). Současná léčba roztroušené sklerózy spočívá v ovlivnění zánětlivého procesu, ale nelze ještě účinně ovlivnit zpomalení degenerativních změn a podpořit opravy poškození CNS.

(imt)

Zdroj: Bomprezzi R. Dimethyl fumarate in the treatment of relapsing–remitting multiple sclerosis: an overview: Ther Adv Neurol Disord 2015; 8 (1): 20–30.